Sidney Prescott wordt het doelwit van een moordenaar die al één van haar klasgenotes heeft vermoord. Een journalist en presentatrice van een tv-programma is vastberaden om de waarheid te achterhalen, en denkt dat de man die de moeder van Sidney heeft vermoord dezelfde is als degene die haar nu achterna zit. De vriend van Sidney wordt echter de voornaamste verdachte.
Cyrus en zijn vriendin Shelby wonen een feestje bij van hun vriend Reuben waarop ook oude klasgenoten aanwezig zijn. Tevens is Forbes van de partij, een ex-klasgenoot van wie ze vervreemd zijn geraakt en die het nu maakt in de IT-wereld. Forbes stelt hen voor een baanbrekend spel te spelen waarna de spanningen hoog oplopen.
Twee jaar na de tragische gebeurtenissen uit deel 1 proberen Sidney Prescott en Randy Meeks verder te gaan met hun leven. Gale Weathers heeft een boek geschreven over de gebeurtenissen, dat verfilmd wordt onder de naam "Stab". Als de première datum dichterbij komt, beginnen de moorden echter weer.
Nadat rellen tijdens Black Friday uitlopen op een tragedie, slaat een mysterieuze, door Thanksgiving geïnspireerde moordenaar toe in Plymouth, Massachussetts, waar deze beruchte feestdag ontstaan is.
Na de dood van misdaadromanschrijver Harlan Thrombey, vlak na zijn 85e verjaardag, wordt op mysterieuze wijze de gerenommeerde detective Benoit Blanc ingeschakeld om de waarheid boven tafel te krijgen. Van Harlans disfunctionele familie tot zijn toegewijde personeel, iedereen is een verdachte.
Chris, een Afro-Amerikaanse jongen, reist met zijn blanke vriendin Rose naar het zuidelijk gelegen landgoed van haar familie om kennis te maken met haar ouders Missy en Dean. Hij doet een serie vreemde ontdekkingen en komt er achter dat er een duistere reden is waarom hij uitgenodigd werd.
Het familie-uitje naar een luxueus huurhuis neemt een onheilspellende wending wanneer een cyberaanval al hun apparaten uitschakelt en twee vreemden aan de deur verschijnen.
Nadat hun vriend is omgekomen tijdens een overval, komt een groep vrienden van de universiteit weer bij elkaar. Ze besluiten samen te gaan hiken door de Scandinavische bossen. Daar stuiten ze echter op een bedreigende aanwezigheid die hen achtervolgt.
Babi ontdekt verraad door haar vaste partner en besluit een nieuw avontuur in het leven te beginnen. Tijdens deze reis ontmoet ze rechter Marco en beginnen ze een verhaal te beleven dat doordrongen is van veel seksuele spanning.
In de stad zijnde voor een sollicitatiegesprek, arriveert een jonge vrouw 's avonds laat bij haar Airbnb-huurwoning en ontdekt dat het huis per ongeluk dubbel is geboekt en dat er al een vreemde man verblijft. Tegen beter weten in besluit ze toch te blijven overnachten, maar komt er al snel achter dat er in huis veel meer is om bang voor te zijn dan de andere huisgast.
New England, 1630. William en Katherine leiden samen met hun vijf kinderen een toegewijd christelijk leven. Hun huis is gelegen aan de rand van een ondoordringbare wildernis. Wanneer hun pasgeboren zoon op mysterieuze wijze verdwijnt en de oogst ook nog eens mislukt, lopen de spanningen binnen het gezin zeer hoog op.
Zes leden van het International Space Station staan op het punt een van de grootste ontdekkingen te doen in de geschiedenis van de mensheid; het eerste bewijs van buitenaards leven op Mars. Wanneer de bemanning bezig is met onderzoek blijken hun methoden onvoorziene consequenties te hebben.
Nick en een paar vrienden gaan voor het weekend naar een circuit om een autorace te bekijken. Er gebeurt echter een verschrikkelijk ongeluk. Een auto rijdt met hoge snelheid het publiek in. Er vallen veel doden en het lijkt er zelfs op dat het stadion in elkaar gaat vallen, totdat Nick erachter komt dat het maar een visioen was.
Nadat buitenaardse wezens op de aarde landen, wordt een taalkundige gerekruteerd door de Amerikaanse overheid om de bedoelingen van de wezens te ontcijferen. Terwijl ze de taal van de wezens begint te begrijpen, krijgt ze te maken met een aantal flashbacks.
Zes vreemden ontvangen elk een mysterieuze uitnodiging voor een escape room die ze besluiten te aanvaarden. Ze bevinden zich vervolgens in omstandigheden waar ze zelf geen invloed op hebben. Om te kunnen ontsnappen zullen ze hun verstand moeten gebruiken en op zoek moeten gaan naar aanwijzingen.
Het voorgevoel van een man redt een groep collega's van een instortende hangbrug. Maar het was niet de bedoeling dat deze groep nietsvermoedende zielen dit zou overleven. In een race tegen de klok doet de onfortuinlijke groep verwoede pogingen om een manier te ontdekken om uit de sinistere agenda van de dood te ontsnappen.
Op weg naar Daytona Beach krijgt Kimberly plots een visioen van een groot ongeluk dat zal gebeuren op de autosnelweg waarin zij met haar vrienden zal sterven. Ze stopt onmiddellijk de wagen. Enkele ogenblikken later verliest een vrachtwagen zijn lading waardoor er een enorme kettingbotsing ontstaat.
De studente Wendy Christensen voorspelt een achtbaancrash. Ze kan nog net voorkomen dat haar vrienden en zij in de crash overlijden. "De Dood" is echter onverbiddelijk en komt de levens opeisen van de mensen die eigenlijk bij de crash hadden moeten omkomen. Ze moet met haar vriend Kevin de strijd aan met "de Dood" om die ervan te weerhouden alsnog de zielen van de overlevenden mee te nemen.
